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妊娠期肝内胆汁淤积症_妊娠期肝内胆汁淤积症症状、治疗和预防

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文章导读

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妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)是一种在妊娠期出现瘙痒及黄疸为特点的重要的妊娠期并发症,现在在国内已普遍引起重视。ICP的早产率及围生儿死亡率高,其发病原因虽未完全阐明,但已知与雌激素有密切关系。 ICP是一个谜一般的疾病,对ICP的认识和命名经历一个较长的历程:早在1883年Ahlfeld首次报道一种在妊娠晚期出现并在以后妊娠中有复发倾向黄疸的妊娠并发症,直至1954年Svanborg及1955年Thorling对该病从组织病理学、生物化学及症状学作了研究,并有比较详细的阐述后,不少学者又对ICP的流行病学及诊断学作了深入的探讨,认识到本病是以肝内胆汁淤积为特点的疾病,1976年Reid明确提出ICP虽对母体无严重危害,但对围生儿却有发生宫内窘迫使围生儿死亡的不良影响,对ICP的研究开拓了一个新领域。由此,根据各个阶段对它的认识,曾经有过不同的命名:开始时由于同一患者每次妊娠晚期发生黄疸而发现本病,故称之为妊娠期复发性黄疸(recurrent jaundice of pregnancy),后来又因其发生于妊娠期,表现为良性过程,故称之为特发性妊娠期黄疸(idiopathic jaundice of pregnancy),20世纪60年代以后,根据ICP的病理特征而改称为产科胆汁淤积症(obstetric cholestasis),1960年Hammerli首次用ICP的命名,70年代以后,绝大多数学者在文献中普遍采用ICP为病名以与其他胆汁淤积症相区别。

病因

(一)发病原因

ICP是一种表现比较特殊的疾病,近20年来很多学者致力于ICP的发病机制研究,目前其确切的发病原因尚未十分明确,但从大量的流行病学材料以及临床观察及实验室研究,可以认为本病的发病原因与雌激素升高、发生率的地区差异以及遗传因素有密切关系。最近,尚有学者提出ICP可能与抗心磷脂抗体亦有关系。

(二)发病机制

1.雌激素与ICP的关系

(1)临床依据:在临床上有很多表现提示雌激素水平过高可能是诱发ICP的病因,现列举如下:

①ICP多发生在妊娠晚期,正值雌激素分泌的高峰期;

②ICP在双胎中发生率较单胎明显增高,上海第六人民医院报告双胎的ICP发生率较单胎高6倍,可能与双胎的胎盘的体积明显大于单胎,所分泌的雌激素较单胎多有关;

③应用含雌激素及孕激素的避孕药的妇女中发生胆汁淤积症的表现与ICP的症状十分相似;

④应用避孕药的妇女妊娠时发生ICP者,再次妊娠时复发率较一般为高。

(2)实验室研究:很多学者用动物研究雌激素对胆汁分泌的影响。关于雌激素导致胆汁淤积可能通过以下途径:

①胆汁的渗透性增加;

②肝窦间隙区钠、钾-三磷酸苷酶(Na -K -ATPase)活性下降使胆盐转运受到阻碍;

③窦状隙区域细胞膜的流动性下降,使胆盐的通过发生障碍;

④雌激素代谢产物:D环葡萄糖醛酸雌激素与胆酸的结构相似而成为胆酸载体的竞争性抑制物。妊娠期产生大量雌激素导致妊娠期某些妇女的胆汁淤积;

⑤肝的雌激素受体以及蛋白合成:人们推测雌激素可以使有机阴离子及胆酸载体合成减少,还影响细胞内结合蛋白的有机阴离子的易位、分泌小泡至胆小管区域的运行等。

2.ICP与孕激素的关系 孕激素也是胎盘分泌的激素,尽管人类通常对孕激素有良好的耐受性,但是晚近的临床的观察及实验发现孕激素与ICP的发病也存在关系。Bacq等(1998)研究13例ICP病人,其中10例发展成ICP前曾接受过孕激素(0.2~1.0g/d)治疗,停止用药后,部分患者又自然恢复正常。然而对孕酮引起肝内胆汁淤积的机制所知甚少。早期的研究认为孕期孕激素引起胆汁淤积的机制与雌激素相似,Meug等(1997)同时测定ICP患者和正常孕妇血和尿中胆汁酸和孕酮代谢产物。结果是ICP孕妇血中5β-孕烷-3α,20α-孕二醇的硫化产物增加,而葡萄糖醛酸结合的孕酮产物并未改变甚或减少。血中孕酮的代谢产物主要是从胆汁排除,约30%的孕酮硫酸化方式是与焦硫酸结合,并可能系经有机阴离子载体转运,ICP患者血中孕酮焦硫酸盐的增加可能反映胆管分泌功能受损,但葡萄糖醛酸并不改变,这说明ICP患者胆管分泌硫酸化甾类化合物有选择性缺陷。丁西来等(2001)以孕鼠作动物实验,用孕酮以每日150mg/kg剂量于妊娠第13天至孕20天肌注,结果除血清的肝酶、胆汁酸及胆红素升高外,在电子显微镜下可见的超微结构中毛细血管扩张,其内有高电子密度物沉积,其结果给孕鼠以雌激素的血液生化表现,肝脏病理变化相似,从电镜下观察,其变化更近似于人类的ICP。因此,孕激素有可能也是ICP的原因,但其真正的作用机制尚待在分子生物学水平上做进一步研究。

3.ICP与抗心磷脂抗体的关系 抗心磷脂抗体(anticardiolipin antibody,ACA)是一种自身免疫性抗体,是自身免疫异常的重要表现。ACA的靶抗原是位于血管内皮细胞和血小板膜上的心磷脂。ACA作用于靶点,将损伤血管内皮细胞,使前列腺素I2(PGI2)的合成减少;同时又激活血小板,使血小板黏附、聚集并释放血栓素A2(TXA2)。而绒毛血管病变和胎盘血管内广泛的血栓形成和梗死是ACA阳性患者妊娠结局不良的主要病理基础。ICP患者循环ACA水平显着升高,提示两者间可能存在着某种联系。从血液流变性减退、脂质代谢异常和血清层黏蛋白增高(与基底膜损伤)方面观察,ICP与妊高征有某些相同变化,因此有些学者认为免疫功能异常和自身免疫失调可能也是两种疾病共同的、与发病有关的病理生理变化之一。而肝细胞可能也受到ACA攻击,以致肝血流迟缓、肝细胞功能障碍,发生肝内胆汁淤积。这些尚有待于进一步研究。

4.硒与ICP的关系 硒(selenium,Se)是一种微量元素,妊娠时为满足孕妇体内需求,Se的摄入量增加,Se是谷胱甘肽过氧化酶的一种活性成分,其功能认为与维生素E相关。从流行病学观察,ICP的发生率似乎有季节性的变化。

ICP患者无论血中的硒及胎盘中硒水平均较正常者低,而谷胱甘肽过氧化酶的活性亦下降,呈一致性;正常妊娠时,抗氧化作用能预防雌激素的氧化损伤,而ICP患者当谷胱甘肽过氧化酶降低时,细胞抗氧化防御能力下降,而雌激素的负荷增加,导致自由基形成,影响了肝的胞膜,降低了排泄胆汁的能力。

症状

ICP是以妊娠中、晚期无皮肤损害的皮肤瘙痒为主要特点,少数在孕25周前发病。瘙痒常是最主要的主诉。通常瘙痒开始于手掌、脚掌及肢体远端,之后向近端扩展,严重病例可累及面部、颈部及耳,但一般极少引起黏膜表面的瘙痒。这种瘙痒一般用搔抓不能缓解,临床上处理较为困难,瘙痒可为持续性也可为间断性,可为全身性也可为局限性。程度可轻可重,轻者不影响日常工作,中、重度瘙痒可影响患者睡眠,多数病人瘙痒在夜间加重,部分病人因为严重瘙痒影响睡眠而表现为极度疲劳或出现易怒。

ICP患者瘙痒原因不明,有人认为是由于患者血中某种致痒物质沉积于外周皮肤神经末梢处,对之产生刺激所引起。有人通过研究认为这种致痒物质就是胆酸,因为大剂量胆酸可以诱发人类瘙痒,但目前尚未发现皮肤的瘙痒感受器处有胆酸成分存在。手术切除瘙痒处皮肤组织中也没有发现胆酸存在,因而认为这种瘙痒并不是由于皮肤中存在胆酸对外周感觉神经末稍造成某种刺激所引起。也有人认为这是由于ICP患者体内有内源性阿片样物质积聚所致。总之到目前为止ICP患者有瘙痒的原因还不是很清楚。

ICP患者一般没有皮疹,但可因搔抓而出现抓痕。应注意的是正常妊娠没有肝病者大约有60%的孕妇可出现毛细血管扩张及手掌上有红斑。

另外,在所有的ICP患者中有17%~75%的病人表现为轻度黄疸,有时黄疸也可能是唯一的主诉,但多数黄疸是出现在瘙痒之后的l~4周。ICP是妊娠期黄疸的第2大原因,仅次于肝炎。黄疸的同时常伴有尿色加深及高胆红素血症,还有少数病人可有厌食、恶心及呕吐,但体检时肝区一般无压痛、肝大小也在正常范围,无急性肝病的证据,80%的病人症状出现于30孕周之后,少数病人症状出现于25孕周之前,瘙痒多在产后数天消退,多数患者瘙痒症状在产后2天内即消失,而黄疸一般消失较慢,但也多在数天内消失,个别患者在分娩后1个月才消失,但实验室检查结果完全恢复正常需在产后4~6周。但也有报道ICP患者产后2年症状仍不消失,不过这种情况非常罕见。

诊断

对ICP的诊断,具体可按以下标准:

1.在妊娠期出现以皮肤瘙痒为主的主要症状。

2.肝功能异常,主要是血清SGPT或SGOT的轻度升高,达60~100U,超过200U以上者较少。

3.可伴有轻度黄疸,血清胆红素在18.81~85.50/μmol/L(1.1~5mg/dl)。

4.患者一般情况良好,无明显呕吐、食欲不振、虚弱及其他疾病症状。

5.一旦分娩,瘙痒迅速消退,肝功能亦迅速恢复正常,黄疸亦自行消退。

在以上症状及体征中,瘙痒是最重要的,可以表现轻微,故每次产前检查时均不可遗漏。

主要是妊娠合并病毒性肝炎,本病常有消化系统症状,SGPT及胆红素升高明显,病程并不随妊娠终止而迅速好转或结束,故区别该两病并不困难。


并发症

1.早产 1966年Haemmerli报告18例ICP患者,共43次妊娠,23次以早产为终结,其中22次早产集中于8名患者。1976年Reid报告56例ICP,活产50例中早产18例,早产率36%,体重<2500g者13例,围生儿死亡率11%。我国吴味辛报告134例中早产24例(18%),围生儿死亡率6%。1984年Laatikainen报告117例ICP平均孕期为35 5周,1987年戴钟英等报告250例ICP平均孕期为38.7周,早产34例(13.6%),新生儿体重≤2500g 21例(8.2%);以上数字均说明ICP的早产发生率确有明显增高。

对发生早产的原因,Laatikainen认为ICP孕妇的胎儿无能力将胎盘大量生产的16α-羟基-去氢表雄酮(16α-hydroxylate-dehydroepiandrosterone,DHAS)转变成惰性较大的雌三醇,因此大量的DHAS通过胎盘的其他途径转变成具有活性的雌二醇而导致早产。近来动物实验表明胆酸能增加小鼠的子宫肌收缩力,胆汁酸还可以促进前列腺素的释放,以致诱发子宫收缩,发生早产。


2.胎儿窘迫 Reid(1976)报告的56例中,6例死胎,围生儿死亡率为11%,50例活产中5例因头盆不称做剖宫产,余45例中,羊水严重污染者12例(27%),胎心率<100次/分者8例,其中妊娠瘙痒合并黄疸者的死胎和胎儿窘迫发生率远较单纯瘙痒者为高。吴味辛报告134例ICP中围生儿死亡8例,其中死胎5例均突然发生在临产前。戴钟英(1986)报告1984年全年围生儿死亡32例,围生儿死亡率为15.6‰,而同年74例ICP中有5例围生儿死亡(67.6‰),其中4例为死胎或死产,均在将临产或产程中死亡,根据以上资料可见ICP的胎儿窘迫发生率确较一般为高。

Laatikainen(1977)对86例ICP根据其血清胆酸水平的升高程度将其分为3组,发现胆酸水平愈高,胎儿窘迫发生率亦愈高(表2)。

1984年Laatikainen又报告117例ICP,再次证明血清胆酸水平愈高,胎儿窘迫率也愈高,因此,动态测定血清胆酸水平可作为观察ICP患者胎儿预后的一种方法。

发生胎儿窘迫原因至今仍未明确。Laatikainen(1977)研究ICP孕妇胎儿血清胆酸水平与胎儿窘迫关系,在41例(1例双胎)ICP中有胎儿窘迫表现者16例。ICP胎儿脐血CA水平为3.74μg/ml,而正常对照组脐血CA水平仅为0.94μg/ml;ICP胎儿脐血CA水平高于3.74μg/ml的22例中,有胎儿窘迫12例,低于3.74μg/ml的20例中仅4例有胎儿窘迫。动物实验亦证明若予以口服或静脉注射胆酸可导致肝细胞损伤;故Laatikaine认为母体发生ICP,使胎儿体内CA升高,对胎儿有不良影响,胎儿固醇类物质代谢的改变亦可导致胎儿出现窘迫。1991年Sepulveda报告用不同浓度的CA对游离的绒毛静脉的作用发现两者间存在一定关系,即高浓度时血管收缩明显,因此重度ICP,高CA血症可使血管痉挛,阻力增加,血流量减少,氧交换能力下降而导致胎儿宫内窘迫所致。

近年来人们认为ICP患者的胎儿窘迫与绒毛间腔的变小有一定关系。1980年Costoya等通过光镜及电镜的观察发现ICP患者的胎盘中合体细胞增多,绒毛基质稀疏水肿,合体滋养层增厚,细胞滋养层细胞数明显增加。Costoya认为无论这些变化是原发或是继发的,因为这些病变的结果是绒毛间隙缩小,单位时间内绒毛间腔内的母体血流量减少,从而导致胎儿缺氧。1987年刘伯宁等对20例ICP胎盘做了组织计量以测定多项参数,并以20例正常同孕龄孕妇胎盘作对照,发现ICP组的绒毛间腔较正常对照组明显缩小,


3.产后出血 Reid(1976)报告ICP阴道分娩的50例中,出血>500ml者10例,其中>2000ml者5例;而Frielaender亦有相同报告;1988年侯丽蓉等对158例ICP产后出血进行观察,并以158例产科条件相同的正常产妇对照,两组产后24h平均出血量各为234ml及177.1ml,其差别有显著意义。Reid认为ICP孕妇胆汁的胎盘分泌量不足,维生素K的吸收量减少,使肝脏合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X量亦减少而导致产后出血。


4.产科并发症

(1)ICP合并妊娠期高血压疾病:1987年戴钟英在总结250例ICP时发现其中合并妊娠期高血压疾病者竟高达24%。继而黄亚绢总结1986~1994年10243次分娩中有ICP 451例(4.4%),妊娠期高血压疾病901例(8.8%),ICP与妊娠期高血压疾病共存者79例(0.77%),在ICP组中妊娠期高血压疾病的发生率为17.52%,而妊娠期高血压疾病组中ICP的发生率为8.72%,与普通人群中ICP及妊娠期高血压疾病的发生率比较均有明显升高;ICP妊娠期高血压疾病及ICP合并妊娠期高血压疾病3组的围生儿死亡率各为18.81%、13.30%及59.52%,后者明显高于前两者。因此对于ICP同时并发妊娠期高血压疾病者,应更积极地处理,包括加强对胎儿的监护,促胎肺成熟以及适时终止妊娠。

(2)ICP合并多胎妊娠:1987年戴钟英在总结250例ICP时,即已注意到其中有双胎5例,1989年Gouzale报告62例双胎中合并ICP者高达20.9%,与单胎的ICP发生率4.7%比较,差别极为显著,在两组尿雌三醇(E3)定量测定中,双胎较单胎明显增高,虽然尚未达到有统计学差异程度,但已可说明雌激素在ICP形成中的作用。1997年陶敏芳等报告在12886次分娩中,共有双胎90例(7‰),对资料完整的80例双胎的分析,其中合并ICP者24例(30%),与12796次单胎中合并ICP者540例(4.2%)从发生率比较,两者有极为明显的差异,双胎中合并ICP与不合并ICP者,孕龄各为34 3周及36 1周,并发妊娠期高血压疾病者各为54.2%及33.9%,发生产后出血者各为37.5%及16.1%,其差别均有显著意义。

预防

由于ICP的主要后果是围生儿发病率和死亡率升高,因而,产科处理的目的应是使胎儿顺利足月分娩。若有胎儿窘迫且胎儿已成熟则应当机立断终止妊娠,且以剖宫产为宜,因为经阴道分娩会增加胎儿缺氧程度。有报道ICP经积极主动的处理,可以明显降低围生儿死亡率。

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