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肝硬化_肝硬化症状、治疗和预防

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文章导读

肝硬化病因、肝硬化症状、肝硬化治疗方法以及预防等资料查询。


肝硬化(hepatic sclerosis)是临床常见的慢性进行性肝病,由一种或多种病因长期或反复作用形成的弥漫性肝损害。病理组织学上有广泛的肝细胞坏死、残存肝细胞结节性再生、结缔组织增生与纤维隔形成,导致肝小叶结构破坏和假小叶形成,肝脏逐渐变形、变硬而发展为肝硬化。临床上以肝功能损害和门脉高压症为主要表现,并有多系统受累,晚期常出现上消化道出血、肝性脑病、继发性感染等并发症。

病因

(一)发病原因


  引起肝硬化的病因很多,不同地区的主要病因也不相同。欧美以酒精性肝硬化为主,我国以肝炎病毒性肝硬化多见,其次为血吸虫病肝纤维化,酒精性肝硬化亦逐年增加。研究证实,2种病因先后或同时作用于肝脏,更易产生肝硬化。如血吸虫病或长期大量饮酒者合并乙型病毒性肝炎等。


  1.肝炎后肝硬化(posthepatitic cirrhosis)  指病毒性肝炎发展至后期形成肝硬化。现已知肝炎病毒有甲、乙、丙、丁、戊等类型。近年研究认为甲型肝炎及戊型肝炎无慢性者,除急性重症外,不形成肝硬化。乙、丙型肝炎容易转成慢性即慢性活动性肝炎和肝硬化。


  1974年Shikatu报道用免疫荧光方法可以显示HBsAg(乙型肝炎表面抗原)。在显微镜下含有HBsAg的细胞浆呈毛玻璃状,用地衣红(Orecein)染色法可将含HBsAg的肝细胞浆染成光亮的橘红色。经过多年保存的肝硬化标本,用此法也可显示出来含HBsAg的肝细胞,使乙型肝炎病毒引起的肝硬化有了可靠的依据。乙肝病人10%~20%呈慢性经过,长期HBsAg阳性,肝功能间歇或持续异常。乙肝病毒在肝内持续复制可使淋巴细胞在肝内浸润,释放大量细胞因子及炎性介质,在清除病毒的同时使肝细胞变性、坏死,病变如反复持续发展,可在肝小叶内形成纤维隔、再生结节而形成肝硬化。68%的丙型肝炎呈慢性过程,30%的慢性丙型肝炎发展为肝硬化。丁型肝炎可以和乙型肝炎同时感染或重叠感染,可以减慢乙型肝炎病毒的复制,但常加剧病变的活动及加速肝硬化的发生。


  病毒性肝炎的急性重症型,肝细胞大块坏死融合,从小叶中心向汇管区扩展,引起网状支架塌陷、靠拢、形成纤维隔。并产生小叶中心至汇管区的架桥现象,而形成大结节性肝硬化。慢性活动性肝炎形成的肝硬化,在汇管区有明显的炎症和纤维化,形成宽的不规则的“主动性”纤维隔,向小叶内和小叶间伸展,使邻接的各小叶被纤维隔分隔、破坏。这时虽然肝脏结构被改建,但还不是肝硬化,而是肝纤维化阶段。当炎症从肝小叶边缘向中心部扩展,引起点片状坏死和单核细胞浸润,纤维隔也随之继续向中心扩展,分割肝小叶,加之肝细胞再生,形成被结缔组织包绕的再生结节,则成为肝硬化。至病变的末期,炎症和肝细胞坏死可以完全消失,只是在纤维隔中有多数大小不等的结节,结节为多小叶性,形成大结节性肝硬化。如肝炎病变较轻,病程进行较慢,也可以形成小结节性肝硬化、混合性肝硬化或再生结节不明显性肝硬化(不完全分隔性肝硬化)。


  从病毒性肝炎发展为肝硬化,据研究表明与感染抗原量无关。而与病毒毒力及人体免疫状态有显著关系。遗传因素与慢性化倾向有关,与人类白细胞抗原HL-A1、HL-A8缺乏似有关系,但尚待进一步研究。


  2.酒精性肝硬化(alcoholic cirrhosis)  西方国家酒精性肝硬化发病率高,由酗酒引起。近年我国酒的消耗量增加,脂肪肝及酒精性肝硬化的发生率也有所增高。据统计肝硬化的发生与饮酒量和时间长短成正比。每天饮含酒精80g的酒即可引起血清谷丙转氨酶升高,持续大量饮酒数周至数月多数可发生脂肪肝或酒精性肝炎。若持续大量饮酒达15年以上,75%可发生肝硬化。


  酒精进入肝细胞后,在乙醇脱氢酶和微粒体乙醇氧化酶作用下,转变为乙醛,乙醛再转变为乙酸,乙酸使辅酶Ⅰ(NAD)过多的转变为还原型辅酶Ⅰ(NADH)因而NAD减少,NADH增加,则两者比值下降,线粒体内三羧酸循环受到抑制,脂肪酸的酯化增加,三酰甘油增加,肝内的三酰甘油释放减少,另外肝内NADH过多,又促进了脂肪酸的合成,使体脂肪形成脂肪酸的动力加强造成肝内三酰甘油过多,超过肝脏的处理能力,而发生脂肪肝。长期大量饮酒,可使肝细胞进一步发生变性、坏死和继发炎症,在脂肪肝的基础上发生酒精性肝炎,显微镜下可见肝细胞广泛变性和含有酒精性透明蛋白(Mallorys alcoholic hyalin)汇管区有多形核白细胞及单核细胞浸润和胆小管增生,纤维组织增生,最后形成小结节性肝硬化。酒精性肝硬化小叶中心静脉可以发生急性硬化性透明样坏死引起纤维化和管腔闭塞,加剧门静脉高压。中心部纤维化向周缘部位扩展,也可与汇管区形成“架桥”现象。


  3.寄生虫性肝硬化(parasitic cirrhosis)  如血吸虫或肝吸虫等虫体在门脉系统寄居,虫卵随门脉血流沉积于肝内,引起门静脉小分支栓塞。虫卵大于肝小叶门静脉输入分支的直径,故栓塞在汇管区引起炎症、肉芽肿和纤维组织增生,使汇管区扩大,破坏肝小叶界板,累及小叶边缘的肝细胞。肝细胞再生结节不明显,可能与虫卵堵塞门静脉小分支,肝细胞营养不足有关。因门静脉受阻,门脉高压症明显,有显著的食管静脉曲张和脾大。成虫引起细胞免疫反应和分泌毒素,是肝内肉芽肿形成的原因。虫卵引起体液免疫反应,产生抗原-抗体复合物,可能是肝内门脉分支及其周围发生炎症和纤维化的原因。寄生虫性肝硬化在形态学上属再生结节不显著性肝硬化。


  4.中毒性肝硬化(toxic cirrhosis) 化学物质对肝脏的损害可分两类:一类是对肝脏的直接毒物,如四氯化碳、甲氨蝶呤等;另一类是肝脏的间接毒物,此类毒物与药量无关,对特异素质的病人先引起过敏反应,然后引起肝脏损害。少数病人可引起肝硬化,如异烟酰、异丙肼(iproniazid)、氟烷。其病变与肝炎后肝硬化相似。四氯化碳为肝脏的直接毒物,对肝脏的损害与药量的大小成正比关系,引起肝脏弥漫性的脂肪浸润和小叶中心坏死。四氯化碳本身不是毒性物质,经过药物代谢酶的作用,如P-450微粒体酶系统,将四氯化碳去掉一个氯原子,而形成三氯甲烷,即氯仿,则成为肝细胞内质网和微粒体的药物代谢酶系统的剧毒(产生三氯甲基自由基和氯自由基),引起肝细胞生物膜的脂质过氧化及肝细胞损害。由于对肝细胞内微细结构的破坏、药物代谢酶减少又降低了对四氯化碳的代谢,从而减弱了对肝脏的继续损害。病人在恢复之后,肝功能多能恢复正常。仅在反复或长期暴露在四氯化碳中才偶有发生大结节性肝硬化。


  动物试验反复给大鼠四氯化碳,使药物蓄积可引起肝硬化。


  氨甲喋呤是抗叶酸药物,临床常用以治疗白血病、淋巴瘤、牛皮癣(银屑病)等。据报道可引起小结节性肝硬化。


  5.胆汁性肝硬化(biliary cirrhosis)  原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis)的原因和发病机制尚不清楚,可能与自身免疫有关。继发性胆汁性肝硬化是各种原因的胆管梗阻引起,包括结石、肿瘤、良性狭窄及各种原因的外压和先天、后天的胆管闭塞。多为良性疾病引起。因为恶性肿瘤多在病人发生肝硬化之前死亡。


  各种原因引起的完全性胆管梗阻,病程在3~12个月方能形成肝硬化。发生率约占这类病人的10%以下。


  胆管梗阻的早期,胆汁颜色变暗,但很快可变为白色。因胆汁淤积和胆管扩张,胆管内压力增高,抑制胆汁分泌,胆汁可以由绿色变为白色,形成所谓“白胆汁”。显微镜下可见汇管区小胆管高度扩张,甚至胆管破裂,胆汁溢出使汇管区和肝小叶周缘区发生坏死及炎症,坏死灶被胆管溢出的胆汁所充满,形成“胆池”。这是机械性胆管梗阻的一个特征表现。病变继续进展,周缘区的坏死和炎症刺激使汇管区的纤维组织增生,并向小叶间伸延形成纤维隔。各汇管区的纤维隔互相连接,将肝小叶分割,呈不完全分隔性肝硬化。与肝炎后肝硬化、酒精性肝硬化的中心至汇管区纤维隔不同。但病变如继续发展,到晚期也可出现汇管区至小叶中心区的纤维隔及肝细胞再生结节,而失去其特征性的表现,以致在病理形态上和临床表现上与其他肝硬化不易区别。也可以出现门静脉高压及腹水。


  胆管梗阻形成肝硬化的原理可能是由于肝内血管受到扩大胆管的压迫及胆汁外渗,肝细胞发生缺血坏死。纤维组织向胆管伸展包围小叶,并散布于肝细胞间,最后形成肝硬化。不完全性胆管梗阻很少发展为胆汁性肝硬化。


  已知胆管感染不是形成肝硬化的必需条件。据报道,无感染的完全性胆管梗阻发展为胆汁性肝硬化者更为多见。


  6.循环障碍(淤血)性肝硬化  由于各种心脏病引起的慢性充血性心力衰竭、缩窄性心包炎等使肝脏长期处于淤血和缺氧状态,最终形成肝硬化。Budd-chiari综合征是由于肝静脉慢性梗阻造成长期肝淤血,也发生与心源性完全相同的肝硬化。


  心功能不全时,由于心脏搏血量减少,肝内血液灌注下降,肝小叶边缘部位血含氧量较高,流向肝小叶中心时,氧含量进行性减低。心功能不全同时又存在中心静脉压增高,中心静脉及其周围肝窦扩张、淤血、压迫肝细胞,肝细胞变性、萎缩、甚至出血坏死。缺氧及坏死均可刺激胶原增生、发生纤维化,甚至发生中心静脉硬化纤维化,逐渐由中心向周围扩展,相邻小叶的纤维素彼此联结,即中心至中心的纤维隔。而汇管区相对受侵犯较少。这是循环障碍性肝硬化的特点。后期由于门脉纤维化继续进展,肝实质坏死后不断再生以及胆管再生则最后失去淤血性肝硬化特点。此型肝硬化在病理形态上呈小结节性或不完全分隔性肝硬化。


  7.营养不良性肝硬化(malnutritional cirrhosis)  长期以来认为营养不良可以引起肝硬化。但一直缺乏直接证据。动物实验予缺少蛋白质、胆碱和维生素的饮食可以造成肝硬化的改变,但病变是可逆的,且缺少肝硬化病人常有的血管方面的继发性变化。有的作者观察了恶性营养不良(Kwashiorkor)病人,发现他们的肝损害是脂肪肝,并不发生肝硬化。仅儿童偶尔肝脏有弥漫性纤维增生,像似肝硬化,当给以富有蛋白质的饮食后,病变可以逆转而肝脏恢复正常,只在某些病例可有轻度纤维增生。所以至今营养不良能否直接引起肝硬化还不能肯定。多数认为营养失调降低了肝脏对其他致病因素的抵抗力,如慢性特异性或非特异性肠炎除引起消化、吸收和营养不良外,病原体在肠内产生的毒素经门静脉入肝,肝脏不能将其清除,而导致肝细胞变性坏死形成肝硬化。故此认为营养不良是产生肝硬化的间接原因。又如小肠旁路手术后引起的肝硬化,有人认为是由于营养不良,缺乏基本的氨基酸或维生素E,饮食中糖类和蛋白质不平衡和从食物中吸收多量有毒的肽以及对肝有毒的石胆酸引起。


  8.其他原因的肝硬化


  (1)先天性酶缺乏:抗ɑ1-胰蛋白酶缺乏症(ɑ1-antitrypsin deficiency, ATɑ1-AT)。ɑ1-AT为糖蛋白,是ɑ1球蛋白的主要组成部分。此病为常染色体显性遗传病。正常人血清ɑ1-AT为2.3mg/ml,病人只有(0.2~0.4)mg/ml。ɑ1-AT缺乏引起肝硬化的原因尚未明,推测可能ɑ1-AT对肝细胞有毒性作用,或使肝细胞对毒物的耐受性减低。肝脏病变为大结节或小结节性肝硬化,在肝细胞粗面内质网中(ɑ1-AT的产生部位)有糖蛋白沉积。肝细胞内有PAS染色阳性的包涵体,对诊断有意义。


  先天性1-磷酸半乳糖尿甙酸转移酶(galactose-1-phosphate-uridyl-transferase)缺乏症是引起小儿半乳糖血症的一种少见病。常见婴儿出生后数月出现肝硬化。肝脏有严重的脂肪浸润及活跃的再生现象,可形成大结节性肝硬化及腹水和门脉高压症。发病机制尚不清楚,可能与肝内的1-磷酸半乳糖积聚有关。


  糖原累积症(glycogen storage disease)可以发生小结节性肝硬化,特别是Ⅲ型多见,与淀粉-1,6-糖甙酶缺乏有关。


  (2)代谢障碍性肝硬化:肝豆状核变性(hepato-lenticular degeneration)又称wilson病,是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍所引起的肝硬化和脑变性疾病。由于大量铜盐沉积于肝脏引起肝组织的损害,肝脏通常缩小,质地坚硬,属大结节性肝硬化。


  血色病(hemochromatosis):为一罕见的代谢病,系常染色体隐性遗传病。在基因失常的基础上有铁代谢紊乱以致小肠吸收铁过多,铁质沉积于肝、胰、心、肾、脾、皮肤等引起细胞破坏、纤维组织增生及脏器功能损害,表现皮肤色素沉着、糖尿病和肝硬化。


  (3)遗传性出血性毛细血管扩张症(hemorrhagic telangiectasia):系常染色体显性遗传病。肝硬化为此症的一部分,在肝脏的纤维隔中可见大量的扩张的薄壁毛细血管。


  胰腺囊性纤维化(pancreatic fibrocystic disease)为全身性黏液分泌异常,可引起肝脏脂肪浸润,异常的黏液阻塞胰管,也引起胆管阻塞,形成胆汁性肝硬化。此外尚有先天梅毒也可引起肝硬化。


  (二)发病机制


  1.病理过程 肝硬化的病因很多,其形成途径和发病机制亦不相同,有的通过慢性肝炎的途径(如病毒性肝炎和中毒性肝炎);有的以大囊泡性肝脂肪变性途径(如酒精性肝病);有的以长期肝内、外胆汁淤积或肝静脉回流障碍,致门脉区或小叶中央区纤维化的途径等。不论何种病因、哪种途径,都涉及到肝细胞炎性坏死,结节性肝细胞再生和肝纤维化等3个相互联系的病理过程。


  (1)肝细胞炎性坏死:肝脏在长期或反复的生物、物理、化学、代谢产物或免疫损伤等病因作用下,均可发生弥漫性肝细胞变性坏死,肝小叶结构破坏、塌陷。若炎症、坏死持续不断,各种炎性细胞浸润,将释放各种细胞因子,促进细胞外间质尤其是胶原蛋白的生成增多。因此,肝细胞炎性坏死不单是肝硬化发生和发展的始动因素,而且贯穿整个病变过程。


  (2)肝细胞再生:肝细胞再生是对肝损伤后的修复代偿过程。但由于肝小叶纤维支架断裂或塌陷,再生肝细胞不能沿原支架按单细胞索轮状排列生长,形成多层细胞相互挤压的结节状肝细胞团(再生肝结节)。结节周围无汇管区,缺乏正常的血循环供应,再生肝细胞形态大小不一,常有脂肪变性或萎缩。再生结节可压迫、牵拉周围的血管、胆管,导致血流受阻,引起门静脉压力升高。


  (3)肝纤维化和假小叶形成:肝纤维化系指肝细胞外的间质细胞(贮脂细胞、成纤维细胞、炎性免疫效应细胞等)增生和细胞外间质成分生成过多、降解减少,致在肝内大量沉积。细胞外间质包括胶原(Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型)、糖蛋白(纤维连接蛋白、层粘连蛋白)和蛋白多糖(硫酸软骨素、硫酸皮肤素、透明质酸)3类大分子组成,分布于肝脏间质、肝细胞及血管的基底膜。Ⅰ、Ⅲ型胶原分布于汇管区,Ⅳ型位于小叶血管、胆管的基底膜、Ⅴ型位于肝血窦周围和门脉区;纤维连接素、层粘连蛋白与透明质酸等是细胞外非胶原蛋白成分,具有连接和固定作用与胶原相互连接,形成网状结构,影响了肝脏细胞成分的基因表达。肝脏在肝炎病毒、酒精及其中间代谢产物乙醛、血吸虫卵、缺氧或免疫损伤等作用下,引起急性、慢性、炎症坏死、激活单核-巨噬细胞系统产生各种细胞因子如血小板源生长因子、转化生长因子、肿瘤坏死因子、IL-1等,作用于贮脂细胞、成纤维细胞,促其分化增生并分泌、生成大量胶原纤维。各型胶原比例与分布发生变化,Ⅰ/Ⅲ型胶原比值增加。大量Ⅰ、Ⅳ型胶原沉积于Disse腔,使肝窦内皮细胞间“窗”的数量和大小缩减,甚至消失。形成肝窦“毛细血管化”,导致门脉压力增高,同时妨碍肝细胞与肝窦间营养物质的交换,进一步加重肝细胞的损害。增生的胶原纤维组织自汇管区-汇管区或汇管区-中央静脉延伸扩展,形成纤维间隔,不仅包绕再生肝结节,并将残存的肝小叶(一个或几个)重新分割,改变成为假小叶,形成肝硬化的典型形态变化。假小叶内的肝细胞没有正常的血循环供应系统,在炎症持续作用下,又可引起肝细胞再坏死及胶原纤维增生。如此反复发展,假小叶形成越来越多,病变不断加重,导致肝内、外血循环障碍及肝能日益恶化。


  2.病理分类 肝硬化因病因、炎症程度以及病情发展的不同,可呈现不同的病理类型,目前仍多采用1974年国际肝胆会议所确定的病理分类,按结节大小、形态分为4型。


  (1)小结节性肝硬化:结节大小比较均匀,一般在3~5mm,最大不超过1cm,纤维隔较细,假小叶大小一致。此型肝硬化最多见。


  (2)大结节性硬化:结节较粗大,且大小不均,直径一般在1~3cm,以大结节为主,最大直径可达3~5cm,结节由多个小叶构成,纤维隔宽窄不一,一般较宽,假小叶大小不等。此型肝硬化多由大片肝坏死引起。


  (3)大小结节混合性肝硬化:为上述二型的混合型,大结节和小结节比例大致相等。此型肝硬化亦甚多见。


  (4)不完全分隔性肝硬化:又称再生结节不明显性肝硬化,其特点为纤维增生显著,向小叶内延伸,然肝小叶并不完全被分隔;纤维组织可包绕多个肝小叶,形成较大的多小叶结节,结节内再生不明显。此型的病因在我国主要为血吸虫病。


  国外有人对520例肝硬化进行病理分类,大结节型达58.8%,以大结节为主的混合型占12.2%,小结节型占9.2%,小结节为主的混合型6.7%,大小结节相等的混合型12.2%,我国仍以小结节性肝硬化多见。同济医院51例肝硬化尸检中,小结节性肝硬化32例,大结节性肝硬化仅2例。梁伯强等报告80例肝硬化尸检结果,小结节型58.75%,大结节型为23.75%。在一些病例中,上述分类并非固定不变,小结节性肝硬化通过再生改建,可转变为大结节性或混合性肝硬化。病因与形态学改变有一定相关性,如乙肝性肝硬化常见嗜酸性小体,但也见于酒精性肝硬化;脂肪变性和Mallory小体常见于酒精性肝硬化,也见于Wilson病等;黄色瘤样变见于胆汁性肝硬化;PAS阳性小体则见于ɑ1-AT缺乏。


  3.病理生理 肝硬化时病理生理变化广泛复杂,几乎累及全身各个系统脏器。这里仅就肝硬化时血循环动力学改变加以介绍。


  (1)门脉阻性充血与肝内、外分流:在如前所述的各种致病因素的长期作用下,肝实质及其毛细血管网遭到全面破坏与改建。再生肝结节可压迫其周围的门静脉和肝静脉分支,使血管狭窄、中断或闭塞;纤维隔的异常增生与瘢痕收缩以及Disse间隙的储脂细胞转变为成纤维细胞后,生成大量的胶原纤维,致使肝窦毛细血管化,也是门脉系统阻力增加的重要因素。门脉分支血流进入肝窦时发生淤滞,窦后肝静脉流出道亦同样受阻,逐渐形成门静脉高压。


  由于门静脉血流阻性充血,在门脉系统引流范围内的所有脏器均受到影响,如脾脏充血肿大,胃肠充血水肿,胰腺、胆囊亦有相应变化。严重者影响这些脏器的功能,并可发生不同程度的形态学变化。随病情进展,门脉阻塞性充血可改变门脉血流方向,出现逆肝血流,肝脏亦由门脉血液供应为主转变为以肝动脉供血为主。而肝脏血流量依然减少,可从正常占心输出量的25%减少至13%。


  门脉阻性充血时,肝窦内压升高,使肝窦内液体成分大量进入窦周间隙,因而形成大量淋巴液。经肝门淋巴结、乳糜池、胸导管引流量太大,可引起淋巴管破裂形成乳糜性腹水;经肝包膜淋巴管吻合支,自肝包膜表面漏入腹腔,可形成腹水;经横膈淋巴管,流经纵隔或胸膜,影响胸膜淋巴回流,则形成胸腔积液。


  门脉高压经过一定时间达到一定程度时,即会出现肝内、外分流,这种分流为机体的代偿机制,以分流门脉系统的阻性充血。肝内分流是纤维隔中的门静脉与肝静脉之间的交通支,使门脉血流绕过肝小叶,通过该交通支,进入肝静脉。肝外分流则位于平时闭合的门-腔静脉系统间交通支。这些交通支逐渐扩张开放,形成侧支循环,部分门静脉血流经交通支进入腔静脉,回流入心脏。常见的侧支循环有以下几组:


  ①门静脉系统之胃冠状静脉与腔静脉系统之食管静脉、奇静脉、肋间静脉交通支开放扩张,形成胃底与食管静脉曲张。


  ②出生后闭合的脐静脉与脐旁静脉于门静脉压力过高时重新开放,经腹壁静脉、乳内静脉进入上腔静脉,形成脐周与腹壁静脉曲张。


  ③门脉系统的直肠上静脉与腔静脉的痔中静脉及痔下静脉形成痔静脉扩张。


  ④腹膜后门静脉与下腔静脉之间有许多细小分支相连(Retzius静脉)。


  ⑤门静脉可经脾静脉、胃静脉、胰静脉、左肾上腺静脉与左肾静脉沟通。


  此外,在肝脏上面无腹膜覆盖处有许多门静脉小支与膈静脉吻合交通。近年来,文献报道除食管、胃底以外的肠道静脉曲张,称异位静脉曲张,包括十二指肠、空肠、回肠、结肠、直肠,甚至腹腔、盆腔、膀胱、阴道均可发生静脉曲张形成分流。最具临床意义的是食管、胃底静脉曲张,其破裂出血是肝硬化门静脉高压症最常见的并发症及致死原因。异位静脉曲张相对少见,其破裂出血见于十二指肠、结肠,偶见有腹腔内出血者,可造成临床诊断上的困难。


  肝硬化时门脉血流的肝内、肝外分流,使肝细胞对各种物质的摄取、利用、代谢以及库普弗细胞的摄取、降解、封闭作用明显减弱,进而使大量有害物质或毒素尤其是肝脏摄取率高、正常情况不进入或极少进入体循环的物质进入全身循环,从而引发一系列病理生理现象,如内毒素血症、高氨血症、高胆酸血症、氨基酸失衡、菌血症及自发性腹膜炎、胰高糖素血症以及肠源性肽类物质血浓度增高等,造成一系列继发性的病理生理改变及某些药物(如普萘洛尔)体内半衰期延长。


  (2)内脏主动充血与高动力循环:动物实验研究证明,体液因素在内脏高动力循环发生机制中起重要作用。为此,Benoit提出了舒血管活性物质分流假说。来源于胃、肠、胰腺的血管活性物质很多,由于它们在正常肝脏的摄取率很高,因此肝脏病变以及门静脉分流时,这些血管活性物质在肝内摄取减少,并大量进入体循环。目前对胰高糖素、一氧化氮、胆汁酸、降钙素基因相关肽、血管活性肠肽、甲状旁腺素、前列环素、异亮氨酸、组氨酸肽、P物质等研究较多。Thomas等研究表明,在肝硬化门脉高压内脏高动力循环中,胰高糖素的作用占30%。研究还表明,胆汁酸具有强烈扩张肠血管作用。同济医院近年来对一氧化氮在肝硬化高动力循环中的作用进行了系统研究,结果证实,肝硬化鼠血管产生一氧化氮增多,血浆一氧化氮浓度升高,并与高动力循环有关实验参数相关,而一氧化氮合成酶抑制剂则可改善高动力循环状态。该研究还提示,内毒素可能通过诱导一氧化氮合成酶的合成,增加一氧化氮的产生和释放,而参与肝硬化门脉高压内脏高动力循环。此外还证实内脏血管床对缩血管活性物质的敏感性降低以及舒血管活性物质对缩血管活性物质的拮抗作用亦参与了内脏充血及高动力循环。据报道,胰高糖素具有拮抗去甲肾上腺素、血管紧张素、血管升压素等作用。


  有人观察到肝硬化早期肾脏即有钠水潴留,致血浆容量增加,参与内脏充血及高动力循环。钠水潴留可能与以下机制有关:


  ①肝功能减退,抗利尿激素、醛固酮、雌激素等在肝内灭活作用减弱。


  ②门脉阻性充血时,有效血容量不足,致心房肽分泌减少,同时肝脏合成心房肽亦减少。


  ③肝脏合成和释放舒缓素原减少,致扩张血管、调节肾脏血流的缓激肽生成降低。


  ④肾脏合成前列腺素(舒张血管)不足等与肾脏排钠障碍有关。


  Arroyo研究认为,舒血管物质引起小动脉扩张为肾功能异常的始动因素。由于阻力血管相对充盈不足,肾脏代偿性钠水潴留,以增加血浆容量,当这一代偿机制仍不足以维持血循环稳定时,则出现内源性神经激素缩血管物质系统持续激活,以维持血压,但该系统激活有损于肾脏的灌流量及滤过率,钠水潴留进一步加剧。内脏主动充血及高动力循环是肝硬化门脉高压症的结果,也是门脉高压持续存在的原因之一,并加重肝内外分流。


  (3)动静脉短路与有效血浆容量减少:在舒血管活性物质作用下,不仅扩张内脏小动脉,对外周皮肤、肌肉小动脉亦有扩张作用,使外周血管阻力降低、血容量相对不足。肝硬化时血浆容量增加,但隔离于内脏血管床,因而有效血浆容量减少。此外,毛细血管前括约肌在舒血管活性物质作用下开放,形成动-静脉短路。这些病理生理变化导致全身各脏器血循环动力学改变。


  ①心输出量增加:由于周围血管阻力降低,有效血容量相对不足,中心静脉和平均动脉压降低,为代偿此种血流动力学障碍,而出现心输出量和心脏指数升高,循环时间缩短。临床表现为心动过速、心脏收缩期杂音、心肌可肥大,但极少发生心功能不全。


  ②肺内动-静脉分流与低氧血症:对失代偿期肝硬化患者进行血气分析,常可发现动脉血氧饱和度与动脉氧分压降低及换气过度所致的低碳酸血症。这些主要与肝硬化时肺内血循环动力障碍有关。放射学及尸检证明,肝硬化时肺内常有动-静脉瘘形成。Martine等对有循环异常的肝硬化患者持续静脉滴注组胺时发现,肺内以及周围动-静脉分流量显著增加,肺泡-动脉氧差值增大。现多认为,低氧血症主要与肺内及(或)周围血管的动-静脉分流有关;其他原因尚有氧离解曲线右移、肺弥散-灌注比例失调及肺通气灌注比率异常。


  肝硬化时肺循环异常尚包括肺动脉高压,其原因可能与门脉与肺内动脉之间存在分流,使肠源性毒素如内毒素、组胺等进入肺动脉,引起肺动脉收缩以及压力较高的门脉血流直接注入肺动脉等有关。


  ③肾脏血流动力学改变:肾功能损害与肝硬化的病变程度相关。代偿期肝硬化时肾血浆流量(RPF)与肾小球滤过率(GFR)正常。伴有腹水,尤其是顽固性腹水或并发肝肾综合征时,其RPF和GFR均有中至重度降低。虽然肾功能有严重障碍,但病理形态学却无特殊改变。


  肾血流量减少是产生RPF和GFR异常的病理生理基础。肾血流量减少的机制可归纳为:有效循环血容量不足;肾血管收缩;肾血流由皮质向髓质部分流等。


症状

临床表现


  在我国以20~50岁的男性多见,青壮年的发病多与病毒性肝炎(乙型、丙型)及某些寄生虫感染有关。


  肝硬化的起病和过程一般较缓慢进行,也可能隐伏数年之久(平均2~5年)。不少病人是在体格检查或因食管静脉曲张突然呕血或因其他疾病进行剖腹手术时,甚或在尸解时才被诊断。


  1.一般症状  疲倦乏力为早期症状之一,此与肝病活动程度有关。产生易疲劳乏力的原因与食欲不振摄入热量不足以及糖类、蛋白质、脂肪等中间代谢障碍,热能产生不足有关。另外由于肝脏损害或胆汁排泄不畅时血中胆碱酯酶减少,影响神经肌肉的正常生理功能和乳酸转化为肝糖原的减少,肌肉活动后乳酸蓄积过多之故;体重下降也为常见症状,主因食欲减退,胃肠道消化吸收障碍以及体内白蛋白合成减少等;低热原因可能系肝细胞坏死,炎症活动或由于肠道细菌产生的内毒素等致热物质经侧支循环,进入体循环,未经肝脏灭活而引起。此外肝脏不能灭活致热性激素,如还原尿睾酮等也可发现。


  2.消化道症状 常有食欲不振或伴有恶心、呕吐、腹胀、腹泻等症状。与肝功能障碍和门静脉高压,使胃肠道阻性充血而分泌与吸收功能发生紊乱所致。晚期出现腹水或消化道出血。


  (1)食管胃底静脉曲张、痔静脉曲张:均可引起大量出血,其中食管静脉曲张破裂大出血多见。表现为呕吐大量鲜红色血并有黑便。出血常迅猛,病人可陷入休克甚至死亡。大量出血时可排出血便。痔静脉出血为鲜血便,但较少见。


  (2)胃黏膜病变:常为肝硬化的并发症。由门脉高压引起的称为门脉高压性胃病。门脉高压引起胃黏膜和黏膜下血管(包括毛细血管、小动脉和小静脉)普遍扩张、扭曲,形成动静脉短路和血管瘤,黏膜下静脉动脉化所致。内镜下的特征性表现为充血性红斑、“马赛克征”或“蛇皮征”。一般在弥漫性充血、水肿的基础上出现散在的红斑,中央明显发红,周边渐淡,红白区对比显著,界限清楚。有的呈明显的蜘蛛痣样改变,常可伴有散在的甚至弥漫性的糜烂、出血或小的溃疡。可引起上消化道出血,其出血较食管静脉曲张破裂出血缓和,可有呕咖啡色物和黑便。


  (3)消化性溃疡:在肝硬化病人比正常人发病多,据报道其发病率在临床尸解中分别为18.6%和17.7%,十二指肠溃疡多于胃溃疡。其发病原理可能为:


  ①食物中的组氨酸经脱羧后形成组胺,在肝脏内解毒。肝硬化时解毒功能低下,侧支循环形成后存在于门静脉的促胃液分泌的物质组胺、5-羟色胺均不经肝灭活直接入体循环而使胃酸分泌增加。


  ②门脉高压时,上消化道黏膜下静脉及毛细血管扩张、淤血引起黏膜微循环障碍、代谢紊乱,黏膜细胞坏死,形成糜烂、出血,严重时发生溃疡。


  ③肝硬化时常伴有内毒素血症,肠道吸收内毒素经侧支循环入体循环,加重黏膜屏障的破坏而发生溃疡及消化道出血。


  ④肝肾综合征时有毒物质的贮留直接破坏黏膜屏障。


  ⑤感染作为应激因素而发生溃疡。急诊内镜检查报道肝硬化病人上消化道出血由食管静脉曲张破裂引起者占24%~41%,而非静脉曲张破裂出血者占45%~76%。


  (4)反流性食管炎:腹水病人由于腹压增高,引起胃液反流入食管,侵蚀食管黏膜发生炎症而致食管静脉破裂大出血。


  (5)腹泻:相当多见,多为大便不成形。由于肠壁水肿,吸收不良(脂肪为主),烟酸缺乏等。


  (6)胆系感染、胆结石:肝硬化合并此症均高于非肝硬化者。胆系感染多为慢性病毒性感染。胆结石的原因系由于慢性溶血、巨脾分泌溶血素及胆系感染而形成胆红素钙结石。


  3.营养不良的表现 消瘦、贫血、有各种维生素缺乏症。如夜盲、皮肤粗糙、毛囊角化、舌光滑、口角炎、阴囊炎、脂溢性皮炎。指甲苍白或呈匙状、多发性神经炎等。


  4.血液系统表现 出血倾向多见,由凝血因子缺乏及脾功能亢进血小板减少而引起皮肤黏膜出现出血点或淤斑、鼻出血、牙龈出血,女性常有月经过多。脾功能亢进时,对血细胞的生成产生抑制作用及对血细胞的破坏增加,使红、白细胞和血小板减少。贫血可因铁、叶酸和维生素B12缺乏引起。溶血性贫血可因脾功能亢进引起,病情较轻,临床不易辨认。肝炎后肝硬化还可合并再生障碍性贫血以及血液病(血小板增多症、急粒白血病、慢粒白血症、慢性淋巴性白血症及Evans综合征)。


  骨髓检查有助于各种贫血的鉴别。高球蛋白血症时可能有浆细胞的增生,慢性肝功能衰竭时骨髓增生活跃。血色病病人骨髓中可有过量的含铁血黄素。罕见的病例可出现有棘红细胞贫血。


  5.呼吸系统表现 血气分析表明失代偿期肝硬化病人中约半数血氧饱和度降低,氧分压下降。不合并原发性心肺疾病的肝硬化病人由于肺血管异常而出现的动脉氧合不足、动脉低氧血症、发绀、杵状指等症候群称为肝肺综合征。临床上主要表现肝硬化伴发发绀、杵状指。发生机制主要是右向左分流所致。肝硬化时可并发肺动静脉瘘和胸膜蜘蛛痣,可使静脉血未经气体交换而直接分流入肺静脉,病人出现明显的发绀、低氧血症,而且吸氧难以纠正。本病可以用二维超声心动图诊断。采用靛氰绿(ICG)为显影药,与生理盐水适当搅拌可产生微气泡。当从外周静脉注入后,在正常人仅右心显影,气泡不会出现于左心。当存在肺内动静脉分流,则表现为左房延迟显影。99mTc-MAA核素扫描对肺内分流的诊断也有意义。因白蛋白聚合物平均直径为20~60μm,注射后被肺泡毛细血管捕捉而不能在肺外出现。当在肺外扫描发现99mTc-MAA蓄积,则可以认为存在动静脉分流。另外,肺内动静脉的功能性分流也与肝肺综合征存在密切的关系。造成功能性分流的因素可能为心输出量的增加和血管容积的扩张;肺内扩血管物质与缩血管物质比例失常;低氧性肺血管收缩等。同时,门静脉至肺静脉的侧支血管形成以及大量腹水使横膈抬高而减少肺活量也是血氧饱和度降低的原因。


  6.皮肤表现 可有黄疸,血胆红素多在17.1~51.3μmol/L以下,可能由于溶血引起。但多数因肝细胞功能障碍对胆红素不能摄取或不能结合、排泌等所致。若肝细胞有炎症坏死,黄疸加深,可达68.4~85.5μmol/L以上,甚至达342.0μmol/L。


  (1)胡萝卜素血症(carotinemia):正常时肝细胞能将胡萝卜素转为维生素A。由于肝功能减退,在食用大量胡萝卜素的水果或蔬菜时,出现胡萝卜素血症,皮肤、手掌、足心呈黄色。


  (2)蜘蛛痣:典型蜘蛛痣的形状是中央隆起3~5mm,周围直径2~3mm,称体部。该部体温较周围高3℃;周围呈血管网,称为爪。每个爪的分支如放大20倍,可以看出有6~7个小分支。蜘蛛痣大小不等,多种多样,初发者可仅1mm大小。特点是鲜红色,血流方向为自中央流向四周,用大头针尖压体部,周围血管网即消失。较大的蜘蛛痣中央可有搏动,望诊、触诊均能证实。


  蜘蛛痣的好发部位是面、颈、手各部,其次为胸、臂、背等处,极少见于口唇、耳、甲床、黏膜;脐以下更少见,原因尚不清楚。蜘蛛痣在正常女性可以发生。但如大而典型则多为肝病引起。男性病人出现蜘蛛痣对肝病更有诊断意义。


  (3)肝掌:一般在大小鱼际,该处皮肤发红。重者各指尖端甚至掌心部均发红。因这些部位动、静脉吻合支比较集中。同样表现也可以出现在类风湿性关节炎及妊娠。


  (4)毛细血管扩张:原理同蜘蛛痣,多发生于面部及下肢,呈细分支状,色鲜红。


  (5)指甲:可有白色横纹(Muehrcke line)。Terry曾描述肝硬化的白指甲。


  (6)肝病面容:面色多黝黑污秽样无光泽,可能由于继发性肾上腺皮质功能减退,或肝脏不能代谢黑色素细胞刺激素所致。除面部外,手掌纹理及皮肤皱褶处也可有色素沉着。


  7.内分泌系统  女性月经紊乱。男性性欲减退、阳痿、睾丸萎缩及男乳女化。


  8.糖代谢 肝硬化合并糖尿病比非肝硬化者为高。肝功能损害严重时还可出现低血糖,进食可缓解。


  9.电解质代谢


  (1)低钾:是肝硬化常见的现象。醛固酮增多,易引起排钾。利尿药的应用,常造成电解质紊乱而产生低血钾。若有呕吐、腹泻可致大量失钾。肾小管回吸收钾的功能较差,而回吸收钠的能力较强。有碱中毒时,已处于严重缺钾状态,肾小管仍可排除大量钾,使细胞内外的pH梯度增加。细胞内的K 与细胞外的H 交换,使细胞内的pH降低,易引起氨的吸收而诱发肝性脑病。


  (2)低钠:水肿和腹水可引起稀释性低钠血症;利尿药的应用可引起缺钠性低钠血症。是肝硬化常见的现象。


  10.肝脾情况 肝硬化时肝脾的大小、硬度和平滑度,随病情的早晚而不同。肝脏性质与肝内脂肪浸润多少,肝细胞再生与结缔组织增生和收缩的程度有关。早期肝大、表面光滑、中等硬度,肋下1~3cm。晚期缩小、坚硬、表面结节状不平、边锐利。肋下不能触及时,剑突下多可触到,一般无压痛。如有炎症存在可有压痛。大部分病人有脾大,可在肋下触及,一般2cm以上。晚期可肿大平脐,有时为巨脾。无压痛,表面光滑。若伴脾周围炎或脾栓塞时可有压痛。


  11.腹水 腹水的出现常提示肝硬化已进入晚期,是失代偿的表现。在出现腹水前,常有腹胀,其后腹水逐渐出现。短期出现较多量腹水者常有诱因可寻,如上消化道出血、感染、门静脉血栓、外科手术等等。


  12.胸腔积液 腹水病人伴胸腔积液者不少见,约5%~10%,多为右侧,双侧者较少,单纯左侧胸腔积液者少见。胸腔积液发生的原因,可能有低蛋白血症;奇静脉半奇静脉开放,压力增高;肝淋巴流增加导致胸膜淋巴管扩张、淤积、破裂,使淋巴液外溢;腹腔压力增高,膈肌腱索变薄形成孔道,则腹水流入胸腔。但因肝硬化时抵抗力下降,应警惕结核性感染导致的胸膜炎。


  13.神经精神症状 如出现嗜睡、兴奋和木僵等症状,应警惕肝性脑病的发生。


  根据临床表现和肝功能情况可将肝硬化分为代偿期与失代偿期。


  肝硬化的形成和发展过程多数是缓慢的(除急性重症型、亚重症型肝炎短期内即发生肝硬化外),肝脏再生能力很强,有较大的代偿能力,也往往有一个相当长的代偿期。如及时发现代偿期的肝硬化,控制病程的进展,有可能使病人长期处于代偿阶段。


  (1)代偿期(早期或隐性期):临床无明显表现,甚至无任何不适,如常人。在健康检查或因其他疾病行剖腹手术时偶被发现,或因突然消化道出血以及腹腔检查、死后尸解被发现。此期可有不甚明显的食欲不振、恶心、腹胀,大便不成形等消化系统症状,也可有肝区痛、消瘦、乏力等一般症状。体格检查可发现蜘蛛痣、肝掌、肝脾大,且质较硬。一般无压痛,肝功检查可在正常范围内或仅有轻度异常。多见于小结节性肝硬化,进展缓慢,最后进入失代偿期出现呕血或腹水等并发症。


  (2)失代偿期(晚期):表现肝硬化的各种症状及体征。常有各种并发症出现,如腹水、呕血、黄疸、肝性脑病等。肝功能检查呈现明显异常。多见于大结节性肝硬化,病变持续进展,而因肝功能衰竭告终。


  诊断


  失代偿期肝硬化诊断不难,肝硬化的早期诊断较困难。


  1.代偿期 慢性肝炎病史及症状可供参考。如有典型蜘蛛痣、肝掌应高度怀疑。肝质地较硬或不平滑及(或)脾大>2cm,质硬,而无其他原因解释,是诊断早期肝硬化的依据。肝功能可以正常。蛋白电泳或可异常,单氨氧化酶、血清P-Ⅲ-P升高有助诊断。必要时肝穿病理检查或腹腔镜检查以利确诊。


  2.失代偿期 症状、体征、化验皆有较显著的表现,如腹水、食管静脉曲张。明显脾肿大有脾功能亢进及各项肝功能检查异常等,不难诊断。但有时需与其他疾病鉴别。


诊断

1.肝硬化的临床表现比较复杂,需与有类似表现的疾病相鉴别。腹水需与下列疾病鉴别:


  (1)结核性腹膜炎:肝硬化腹水初起,且进展较快时,可有腹部胀痛,触诊有压痛,需与结核性腹膜炎鉴别。后者有结核中毒症状,腹部可有柔韧感,压痛及反跳痛,症状及体征持续不退,腹水性质为渗出液,极少数可为血性腹水。


  (2)癌性腹膜炎:腹腔脏器的癌瘤可转移至腹膜而产生腹水。年龄在40岁以上,起病快发展迅速,腹水可呈血性,腹水中可找到癌细胞。


  (3)卵巢癌:特别是假黏液性囊性癌,常以慢性腹水为临床表现,病情进展缓慢,腹水呈漏出液,有时造成诊断困难,妇科及腹腔镜检查有助于诊断。


  (4)缩窄性心包炎:可有大量腹水、易误诊为肝硬化,但静脉压升高、颈静脉怒张,肝大明显,有奇脉,心音强、脉压小等表现可资鉴别。


  (5)巨大肾盂积水及卵巢囊肿:较少见,无移动性浊音,无肝病表现,前者肾盂造影,后者妇科检查可助诊断。


  2.上消化道出血需与消化性溃疡、出血性胃炎,胃黏膜脱垂、胆道出血等相鉴别:


  (1)消化性溃疡出血:常有溃疡病史,脾不大、无脾功能亢进表现。但与肝硬化同时存在,则鉴别困难。急诊内镜有助诊断。肝硬化病人因食管静脉曲张破裂出血者占53%。其余为溃疡病或胃黏膜病变。


  (2)出血性胃炎:可有诱因如酗酒、药物等引起,可有胃痛。与肝硬化合并存在胃黏膜病变时,鉴别困难。可靠的诊断法是急诊内镜检查。


  (3)胆道出血:较少见,常有上腹剧痛、发热、黄疸、胆囊肿大压痛等,呕血常在腹部剧痛后发生。胃镜检查,或止血后作逆行胰胆管造影或经皮经肝胆管造影,可发现胆道系统病变。


  以上各种出血均可在必要时选择腹腔动脉造影法进行鉴别诊断。造影药在出血部位逸出而显影。根据解剖部位可以推断出血的来源。


  (4)脾大:需与其他原因所致的疾病鉴别,如疟疾、白血病、霍奇金病、血吸虫及黑热病等。疟疾有反复发作史,血中可查到疟原虫。慢性粒细胞性白血病末梢血白细胞可达10×109/L以上,分类中有幼稚粒细胞,骨髓检查可确诊。霍奇金病常伴淋巴结肿大,依靠淋巴结活检可确诊。黑热病在我国已少见,偶有个别病例,不规则发热、鼻出血、牙龈出血、贫血及末梢血白细胞显著减少(3.0×109/L以下),骨髓检查或脾穿刺可找到利杜体。血吸虫病有反复疫水接触史,血吸虫环卵试验、血吸虫补体结合试验及皮肤试验等检查为阳性。直肠黏膜活检可找到血吸虫卵。可做粪便孵化试验。


并发症

肝硬化常因并发症而死亡。


  1.肝性脑病(参见“肝性脑病”)。


  2.上消化道大出血 肝硬化上消化道出血,大多数由于食管、胃底静脉曲张破裂,但应考虑是否并发消化性溃疡、急性出血糜烂性胃炎、贲门撕裂综合征等胃黏膜病变。曲张的静脉破裂出血多因较粗糙较硬的或有棱角的食物创伤,食管受胃酸反流的侵蚀、剧烈呕吐等引起。出现呕血和黑便。若出血量不多,仅有黑便。如果大量出血可引起休克。肝脏缺血缺氧的情况下常使肝功能恶化。出血又使血浆蛋白丢失,可导致腹水形成。血液在肠道经细菌分解产氨被肠黏膜吸收后,可诱发肝性脑病甚至导致死亡。出血后原来肿大的脾脏可以缩小甚至触不到。


  3.感染 由于机体免疫功能减退、脾功能亢进以及门体静脉之间侧支循环的建立,增加了病原微生物侵入体循环的机会,故易并发各种感染,如支气管炎、肺炎、结核性腹膜炎,原发性腹膜炎,胆道感染及革兰阴性杆菌败血症等。原发性腹膜炎是指肝硬化病人腹腔内无脏器穿孔的腹膜急性炎症,发生率占3%~10%。多发生于有大量腹水的病人,多为大肠埃希杆菌引起。其原因为肝硬化时吞噬细胞的噬菌作用减弱,肠道内细菌异常繁殖,通过肠壁进入腹腔。又因肝内外血管结构的改变,细菌还可通过侧支循环引起菌血症或带菌淋巴液自肝包膜下或肝门淋巴丛漏入腹腔而引起感染。临床表现发热、腹痛、腹胀,腹壁压痛及反跳痛,腹水增多,血白细胞增高,腹水混浊,呈渗出液或介于渗出液与漏出液之间。腹水培养可有细菌生长。少数病人无腹痛发热,而表现为低血压或休克,顽固性腹水及进行性肝功衰竭。


  4.肝肾综合征 肝硬化合并顽固性腹水时未能恰当治疗或疗效欠佳,易出现肝肾综合征。其特征为少尿或无尿,低血钠与低尿钠,肾脏无器质性改变,故亦称功能性肾衰竭。其发病原理尚不完全清楚。研究结果证明:


  (1)肾小球滤过率和肾血流量减少,分别为20~50ml/min(正常120ml/min)及250~500ml/min(正常600ml~800ml/min)。


  (2)肝肾综合征病人肾脏的血流发生重新分配。用对氨基马尿酸(PAH)吸取试验表明肾髓质的血流较肾皮质血流相对较多。用133Xe洗脱技术证明肝肾综合征的肾皮质血流减少。叶间动脉和近侧弓动脉血管痉挛,而同一病人死后再做动脉造影血管完全正常。


  (3)可用肝肾综合征病人的肾做肾移植,移植后的肾脏功能完全恢复正常;肝肾综合征的病人经过肝移植后肾功能也完全恢复正常。说明肾的病变是功能性的,是可逆的。


  近年来,随着对肝肾综合征的进一步研究,发现其机制主要是由于肝硬化腹水引起有效血容量的降低,使肾血流量减少,肾小球滤过率下降,引起肾脏功能性肾衰。参与引起肾血流量减少的因素包括:①肾素-血管紧张素系统:在肝硬化失代偿期,由于有效血容量低下及肾脏灌注减少,激活肾素-血管紧张素系统。同时,由于肾素灭活能力的减退,使血浆中血管紧张素水平升高,致肾血管收缩,肾小球滤过率下降。②激肽释放酶-激肽系统:肾脏合成的缓激肽及其他激肽类可参与肾血流量及肾脏功能的调节。在肝硬化时,由于激肽不能生成而致肾皮质血管收缩。③前列腺素和血栓素:肾脏合成的前列腺素可以减少钠潴留及氮质血症,而血栓素则与前列腺素作用相反,具有血管收缩作用。在肝硬化伴肾脏缺血时,肾脏合成前列腺素减少,使血栓素与前列腺素E2的比例异常,使肾脏血流动力学异常,肾血流量减少,肾功能恶化。④白三烯:肝硬化时,白三烯由胆汁排泄发生障碍,而由肾脏排泄;同时由于肝硬化内毒素血症引起巨噬细胞释放肿瘤坏死因子增加白三烯的产生。这些白三烯半胱氨酰产物使肾血管收缩,肾血流量和肾小球滤过率降低。


  临床表现:肝肾综合征发生于失代偿期肝硬化,并常有低蛋白血症、门脉高压和高度腹水,钠潴留严重,常伴黄疸。常发生于大量应用利尿药或胃肠道出血以及放腹水后。处于低钠、低钾和肝性脑病的病人更易发生。病人无任何肾炎或肾盂炎情况下,发生少尿或无尿。尿常规检查几乎无异常。尿浓缩功能正常,尿中无钠。水负荷试验常有排尿困难。因无尿而出现氮质血症,最终死于尿毒症。


  5.腹水 正常人腹腔中有少量液体,大约50ml,当液体量大于200ml时称为腹水。腹水为失代偿期肝硬化的常见的并发症。其发生机制有经典学说、泛溢学说以及外周血管扩张学说。


  (1)经典学说:又称充盈不足学说。主要是由于血浆与腹水之间的胶体渗透压差与门脉毛细血管与腹腔内液体静水压差之间的平衡被打破所致。其机制为:


  ①血循环中血容量减少,引起肾素、醛固酮产生过多,水钠潴留。


  ②硬化使白蛋白合成减少,引起低蛋白血症。


  ③门静脉及肝窦压力增高,引起液体静水压增高。


  ④由于肝血窦两侧压力差增高,液体由肝窦流入Disse间隙,形成过多的淋巴液。


  ⑤腹水形成后由于有效血容量减少,肾素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮产生过多,造成水钠潴留。


  ⑥压力感受器兴奋,去甲肾上腺素增加,交感神经兴奋,血管升压素增加,加重水钠潴留。


  (2)泛溢学说:主要是由于门脉高压激活了血窦周围丰富的神经纤维和压力感受器,增强肝肾神经反射,钠潴留,全身血容量增加,液体由内脏循环中漏出,形成腹水。


  (3)外周血管扩张学说:肝硬化患者存在严重的门静脉、血窦高压和高动力状态,表现为血压下降,高血容量,高心排出量和血管阻力降低,外周血管扩张,小动静脉短路,引起血容量和血管容量不平衡。机体反射性地出现肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活,交感神经兴奋,ADH产生增多,水钠潴留,使肝和内脏的淋巴液产生过多,引起液体流入腹腔。


  6.原发性肝癌  肝硬化时易并发肝癌,尤以肝炎后肝硬化时多见。近年证明乙肝病毒为直接造成肝癌的原因之一,其发生率9.9%~39.2%。约2/3的肝癌是在肝硬化的基础上发生的。如临床出现肝脏进行性肿大,尤其局限性增大并迅速出现大量腹水或腹水为血性,病情急剧恶化、黄疸加重、肝区剧痛等应做甲胎蛋白(ɑ-FP),>200ng/ml即应怀疑肝癌,并应动态观察,如逐渐增加且病情无好转即可诊断。在活动性肝炎时ɑ-FP也可增高,但可随着病情好转而下降。肝核素扫描、超声波、CT等有助于肝癌的诊断。肝脏穿刺活检病理找到肝癌细胞是最可靠的诊断依据。

病因

肝硬化的病因复杂,最常见的为病毒性肝炎。在我国病毒性肝炎发病率较高,因此预防病毒性肝炎极重要。注意卫生,严格器械消毒,严格筛选献血员,以及肝炎疫苗预防注射等均属重要的措施。节制饮酒,合理的营养,避免应用损害肝脏的药物也应注意。已发现的肝硬化病人,应予以适当保护措施,如适当减轻劳动强度,防止并发症的出现,维持健康和延长寿命。

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